2019年9月19日，思路迪医药参与第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会，并由日本国立肿瘤研究所中央医院Toshio Shimizu教授口头报道了思路迪医药皮下注射抗PD-L1单域抗体Envafolimab (KN035)在日本晚期实体瘤患者中的1期临床试验（NCT03248843）阶段性数据，具体展示信息如下：

口头报道

论文题目：Phase I Study of Envafolimab (KN035), the First Subcutaneously Administered, Novel Fusion Anti-PD-L1 Antibody in Japanese Patients with Advanced Solid Tumors

讲者：Toshio Shimizu, M.D., PhD.

时间：2019年9月19日（16:25-16:35）

地点：抗肿瘤药物安全管理专场Session 3 2层 国宴3厅 厦门国际会议中心

以下为本次数据发布的详细信息：

研究背景

Envafolimab (KN035)是我国自主研发，全球首个人源化抗PD-L1单域抗体和人IgG1 Fc的新型融合蛋白，与目前已经上市和在研的PD-1/PD-L1抗体相比有明显的差异化的优势。Envafolimab具有可皮下注射、室温下稳定、肿瘤穿透速度快等优点，从而提高肿瘤患者用药依从性，改善患者生活质量，符合未来将肿瘤作为慢性病长期管理的趋势。目前为止，Envafolimab在美国、日本和中国同步I期临床试验进展顺利，在多线治疗失败的实体瘤患者中表现出良好的安全性及初步疗效。

本次CSCO会议上，我们公布的是一项在日本开展的针对晚期实体瘤患者的I期、开放性的剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估Envafolimab的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征和初步抗肿瘤疗效。

研究方案及数据概述

该项研究为评估皮下注射Envafolimab单药治疗日本晚期实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的剂量递增和剂量扩展I期临床研究。主要纳入标准为经组织学或细胞学确认的晚期实体瘤、经标准治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、ECOG 0-1分、有足够的造血和器官功能。

剂量递增阶段设计为传统“3+3”剂量爬坡试验，给药剂量分别为1.0, 2.5, 5.0 mg/kg，每周一次 (QW)，皮下注射，剂量限制性毒性（DLT）观察期在第一周期（首次给药后28天内），剂量爬坡将持续到出现最大耐受剂量（MTD），并确定后期临床试验推荐剂量。剂量扩展阶段分为2.5, 5.0 mg/kg，每两周一次 (Q2W)，以及300mg 固定剂量，每四周一次 (Q4W)，皮下注射，将进一步在局部晚期或转移性实体瘤患者中探索安全性、PK和初步疗效。300 mg 固定剂量组正在入组，暂无结果。

首例受试者于2017年10月16日接受首次给药，截至2019年5月5日，该试验共入组26例晚期实体瘤患者（剂量递增阶段10例，剂量扩展阶段16例），包括4例胆道癌、3例软组织肉瘤、2例尿路上皮癌、2例卵巢癌、2例结肠癌、2例胰腺癌和11例其它晚期实体瘤患者。患者中位年龄59岁，男性占42.3%，接受过二线及以上治疗的患者占88.5%。至数据截止日期，有23例患者已退出研究（21例因疾病进展退出），有3例仍在继续用药。试验使用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评价临床疗效，每12周评价一次，共12例患者接受过至少一次的基线后肿瘤疗效评价。

研究结果

安全性结果

各剂量组均未观察到剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。

不论与药物的相关性和严重程度，最常见的不良事件有：发热（19.2%）、淋巴细胞计数降低（15.4%）、皮肤瘙痒（15.4%）、皮疹（15.4%）、头痛（15.4%）、呕吐（11.5%）。被认为与研究药物相关的最常见不良事件有：发热（11.5%）、皮肤瘙痒（11.5%）和皮疹（11.5%），均为1-2级。没有患者发生5级药物相关不良事件。有1例5.0 mg/kg Q2W剂量组患者发生3级药物相关严重不良事件（脑梗塞，可能相关）；1例2.5 mg/kg Q2W剂量组患者发生2级药物相关严重不良事件（皮疹，已缓解），经研究者判断为免疫介导的不良反应。

总体上，从目前日本1期的安全性数据看，Envafolimab的安全性可控。

初步有效性结果

截至2019年5月5日，在12例接受疗效评估的患者中（如下图，瀑布图中共11例，有1例基线时无靶病灶），4例患者观察到最佳疗效为部分缓解（PR），其中3例（25.0%）经过疗效确认，所有PR患者包括1例食管癌、1例卵巢癌均来自5.0mg/kg Q2W剂量组，食管癌疾病进展时间（TTP）44.4周、缓解持续时间（DOR）32.7周，卵巢癌肿瘤响应时间（TTR）24.6周，因不良事件退出研究；1例尿路上皮癌来自1.0 mg/kg QW剂量组，TTP 53.1周、DOR 41.9周；1例肝外胆管癌（未经疗效确认）来自5.0 mg/kg QW剂量组，TTP 16.3周、DOR 5.1周。这4例PR，除上述卵巢癌患者外，均在用药后12周第一次疗效评估时出现了明显的肿瘤退缩。

5例（41.7%）患者观察到最佳疗效为疾病稳定（SD），包括1例尿路上皮癌来自1.0 mg/kg QW剂量组（基线时无靶病灶，研究者评价最佳疗效为SD），已完成19个周期的治疗，至数据截止日期，该患者仍在接受治疗；1例阑尾癌来自2.5 mg/kg QW剂量组，1例卵巢癌来自2.5 mg/kg Q2W剂量组，1例神经内分泌肿瘤、1例来源不明恶性肿瘤均来自5.0 mg/kg Q2W剂量组，这4例患者SD中位持续时间为11.5周。

本研究的受试者多数都经过了2线及以上治疗，治疗选择很少，预后较差，在这些未经生物标记物选择的晚期实体瘤患者中，给予Envafolimab单药治疗，在疗效可评估人群的总体客观缓解率（ORR）为25.0%，疾病控制率（DCR）达到66.7%，显示了较好的临床疗效，在部分患者中看到了对治疗产生了持久的高反应性，表明Envafolimab可能提供了一种新的、有前景的治疗选择。

药代动力学特征

初步PK分析表明（如下图），Envafolimab有很好的稳定性，半衰期较长，支持后续临床试验采用较少频次的给药方案。不管是QW还是Q2W给药方案，Envafolimab的体内暴露量与剂量表现出了良好的相关性，随剂量的增加而增大。

左：剂量递增阶段患者单次QW给药后血清中KN035的平均药物浓度-线性时间曲线图（Mean+SD）

右：剂量扩展阶段患者单次Q2W给药后血清中KN035的平均药物浓度-线性时间曲线图（Mean+SD）

结论

Envafolimab单药在治疗日本多种晚期实体瘤患者中安全性及耐受性良好，在所有剂量水平下均未观察到DLT，未达到MTD，表现出令人期待的抗肿瘤活性和持续缓解。基于每2周用药的PK数据，目前正在评估每4周固定剂量给药这种较少频率的给药方案。

总体来看，Envafolimab (KN035)作为全球首个皮下注射抗PD-L1单域抗体，安全性及初步疗效与其他公司静脉给药的同类产品结果一致，药效强，维持时间长，临床使用方便。鉴于理想的I期数据，Envafolimab目前正在国内开展一项MSI-H实体瘤Ⅱ期和一项胆道癌Ⅲ期的注册性临床研究。